无论是“老药王”修美乐，还是即将登顶的“新药王”k药，都有一个共同点：适应范围极为广泛。
目前，修美乐全球获批的适应症近20个，k药适应症更是多达30余种。而适用群体规模庞大，正是新老药王能够年销售额数百亿美金的秘诀所在。
换句话说，要想成为重磅产品，适应症数量非常关键。这是当红炸子鸡adc药物的挑战，但也是希望所在。
初代adc因为技术原因，适应症多集中在血液瘤上；如今经过三代更迭之后，adc药物似乎有成为“广谱”抗癌药的潜质。
第三代adc王者ds-8201，三年时间共拿下了6个不同的适应症，不仅涵盖乳腺癌、胃癌，更是进军了非小细胞肺癌。
而这仅仅只是开始。目前，ds-8201还在不断开疆扩土，布局了针对十余种不同实体瘤的临床试验，似乎要威胁整个her 2靶向药的生存空间。
随着技术性的持续突破，适应症天花板随之提高，这或许正是adc药物的魅力所在。
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初代adc的适应症之困
初代adc的使用场景，限于血液瘤适应症上，这和彼时adc的关键零件选择有限分不开关系。
初代adc多选择可切割的腙键作为连接子。这种连接子容易在低ph的环境中水解，所以当药物进入血液中后会出现缓慢水解，导致连接子断裂。研究发现腙键在血液中稳定的时间约为30分钟。
这也就意味着，这种adc还没能达到肿瘤里发挥作用，就先在血液中分崩离析了。因此运用腙键的adc仅适合治疗血液肿瘤，而无法用于实体瘤。
所以2019年之前，全球获批的6款adc之中，除了第二代adc药物t-dm1的适应症用于治疗乳腺癌外，其他的adc适应症均为血液瘤。
与实体瘤相比，血液瘤的患者规模要小得多。具体来看，2019年全球癌症患者1850万人，其中，1730万是实体瘤，实体瘤患者占比93%。
本就不大的市场，还有好几款adc瓜分市场。这种情况下，针对血液瘤adc的想象空间也相对有限。
拿2011年就问世的维布妥昔单抗为例，经过十年时间，2021年其销售额刚刚虽然达到13.06亿美元，成为一款重磅炸弹药物。但在这个数十亿美金乃至百亿美金爆款产品频出的年代，依然不够看。
也是如此，彼时adc市场自然也就没那么吸引人。
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第二代adc没能解决的问题
不过，你可能会有这样的疑问，2012年t-dm1获批上市用于治疗her2阳性乳腺癌，adc已经展示出了对实体瘤的作用，为什么对于实体瘤下注的adc玩家还是寥寥无几呢？
因为实体瘤的治疗要比血液肿瘤更复杂。就比如在实体瘤中存在结合位点屏障，抗体和抗原之间极高的亲和力会导致， adc在它们结合之后被困在血管附近，却较少渗透到远离血管的肿瘤细胞。
虽然，t-dm1相比初代adc在结构上进行了优化，使用了不可裂解连接子硫醚连接物，但是由于其初级代谢产物的亲水性，且携带电荷，所以很难穿透细胞膜发挥旁观者效应，杀伤周围细胞。
这就使得t-dm1的效果有效，尤其是对于那些her2低表达的癌种。所以除了乳腺癌之外，t-dm1对其他癌种的临床试验则都以失败告终，也就并不意外。
具体来看，在一项名为gatsby的2/3期临床研究中，在总生存期和无进展生存期上，t-dm1对一线治疗进展后 her2 阳性胃癌患者的效果并没有优于化疗。
在这项实验之后，t-dm1还开展了一项篮子实验试图找到能产生效果的其他实体瘤。但遗憾的是，针对10种不同类型的肿瘤的试验，都没有达到预定的客观缓解率终点。t-dm1想要拓展适应症的心愿也以失败告终。
这种情况下，adc对于癌症的治疗效果平平，在适应症上又被局限性在了几个癌种上，想象空间极为有限，所以彼时的adc未成为热点也就不足为奇了。
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第三代adc开始“不讲武德”
但如今来看，2019年入场的第三代adc，因为技术的更迭，似乎已经告别了过去被困于适应症的窘境。
相比于前两代adc，第三代adc开始选择使用更高的药物抗体比，以及可剪切并且能够引发旁观者效应的连接子。
理论上来说，新一代的adc可以满足，无论抗体靶向的抗原表达水平如何，都能发挥抗癌活性。
那么，实际情况又是如何？看起来，理论和现实达成了一致。新一代adc在多个癌种都展示出了效果，adc在适应症上的枷锁正在被新一代adc层层打破。
比如说，2020年4月trop2 adc药物trodelvy在美国获批上市用于治疗三阴乳腺癌，两年之后其又获批新适应症由于治疗尿路上皮癌，成功拿下了两个不同癌种的适应症。
再比如说，第三代adc药物的代表ds-8201在适应症上的突破更为勇猛。
从2019年获批上市，ds-8201已经获批了五项适应症，分别为涉及her2阳性乳腺癌晚期后线，her2阳性胃癌晚期二线及以后，her2阳性乳腺癌晚期二线，her2低表达乳腺癌。
而就在几天前，ds-8201又创造了一项历史。
8月11日，fda加速批准了ds-8201用于her2突变的晚期非小细胞肺癌的适应症。这也是首个治疗非小细胞肺癌靶向her 2 的adc药物获得批准上市。
而这，或许还是只是个开始。第三代adc还在不断开拓适应症的想象空间。
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adc适应症还有多少想象空间？
可以说，在第三代adc的带领下，adc已经开始向广谱抗癌药靠拢。
仍然以ds-8201为例，除了针对乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌的适应症已经获批上市外，第一三共的管线中还布局了十几个实体瘤临床试验，比如说结直肠癌、膀膀胱癌、子宫内膜癌等等。
并且大部分癌种的在临床研究已经进入临床二期阶段，其中不少癌种的表现十分优秀。
比如说，在her2过表达的结直肠癌中ds-8201表现就很强悍。
在一项名为destiny-crc 01的临床二期研究中，在her2表达为2 或3 的患者中，使用ds-8201患者的客观缓解率45.3%，中位反应持续时间为7个月，中位总生存期为15.5个月。
鉴于目前获批的几种针对实体瘤的adc，都显示出了跨组织学的抗肿瘤活性，有不少研究人员就此提出了假设：adc能够像pd-1一样成为广谱抗癌药。
此外，随着第三代adc的技术趋于成熟，可以将更多的新型靶点应用于adc，开启更多的新适应症。
适应症的拓宽，也将为第三代adc创造更大的想象空间。根据globaldata数据库预测，截至2028年第三代adc药物的王者ds-8201销售额将达到65亿美元。
回看一下二代adc的销售额，哪怕是其中的佼佼者t-dm1，2021年销售峰值也不过21.78亿美元。
而随着第三代adc的问世以及me too产品的挤压，二代adc的市场份额将不断被挤压，未来几年来，t-dm1的销售额大概率只能走下坡路。
在单抗领域有一句话“得适应症者得天下”，而在adc领域，这句话看起来仍然受用。
随着以ds-8201为代表的第三代adc技术不断进步，曾经adc适应症的天花板也在被不断突破。
这也是adc药企的想象空间所在。目前，国内药企包括荣昌生物、恒瑞医药、科伦博泰等，也都在围绕适应症做文章。
未来，adc还能突破多少适应症，带来多少想象空间？我们拭目以待。
文章来源：药智新闻
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