劲方医药宣布高选择性ckd9抑制剂gfh009在中国进入ib/ii期临床试验，此项研究将评估gfh009单药在复发/难治性外周t细胞淋巴瘤(ptcl)患者中的有效性和安全性/耐受性。这项多中心、开放标签ii期研究(nct05934513)将在中山大学肿瘤防治中心、郑州大学第一附属医院等近40家研究中心开展，目前首例患者已完成首次给药。gfh009为国内首个实现临床试验中美双报的高选择性cdk9抑制剂，目前全球尚无同类药物上市。
gfh009单药治疗复发/难治性血液肿瘤患者的中美i期多中心试验已于今年完成剂量递增部分，初步结果显示了gfh009相较于全球同类靶向疗法的优越安全性/耐受性，且在多位急性髓系白血病(aml)、淋巴瘤患者中观察到完全缓解或部分缓解，包括4例ptcl患者观察到临床疗效(其中1例持续治疗时间超过48周)。基于现有安全性、药动学、药效学和疗效数据，确定ii期推荐剂量(rp2d)为100 mg每周1次。
劲方医药宣布高选择性ckd9抑制剂gfh009在中国进入ib/ii期临床试验，此项研究将评估gfh009单药在复发/难治性外周t细胞淋巴瘤(ptcl)患者中的有效性和安全性/耐受性。这项多中心、开放标签ii期研究(nct05934513)将在中山大学肿瘤防治中心、郑州大学第一附属医院等近40家研究中心开展，目前首例患者已完成首次给药。gfh009为国内首个实现临床试验中美双报的高选择性cdk9抑制剂，目前全球尚无同类药物上市。
gfh009单药治疗复发/难治性血液肿瘤患者的中美i期多中心试验已于今年完成剂量递增部分，初步结果显示了gfh009相较于全球同类靶向疗法的优越安全性/耐受性，且在多位急性髓系白血病(aml)、淋巴瘤患者中观察到完全缓解或部分缓解，包括4例ptcl患者观察到临床疗效(其中1例持续治疗时间超过48周)。基于现有安全性、药动学、药效学和疗效数据，确定ii期推荐剂量(rp2d)为100mg每周1次。
目前国内每年新增非霍奇金淋巴瘤患者约10万人，其中ptcl新发病例占比超20%且增长迅速。ptcl各亚型病理机制、临床表现、预后具有高度异质性，除alk阳性间变性大细胞淋巴瘤(alcl)之外的其他亚型患者对化疗、造血干细胞移植等一线疗法响应率有限；复发/难治性ptcl患者总体预后较差，总生存率仍有较大提升空间。基础研究表明多数ptcl亚型细胞株呈现mcl1依赖、myc拷贝数扩增，且与不良预后相关；gfh009单药i期数据和海外同类靶向疗法临床试验均显示，cdk9抑制剂可使ptcl等血液肿瘤患者体内myc、mcl1、pcna等原癌基因表达显著降低。
劲方医药首席医学官汪裕博士
“复发/难治性ptcl治疗存在重大的未满足临床需求。gfh009是劲方首个布局血液肿瘤的临床阶段产品，也是公司首个独立递交fda临床申请并获批的全球多中心项目。依据基础研究、gfh009初步疗效和同类靶向疗法的试验数据，我们看到了高选择性cdk9抑制剂治疗ptcl的潜力，我们也将基于gfh009的试验进展在未来探索更多单药和联合疗法，为血液肿瘤患者带来更多治疗选择。”
gfh009由劲方自主研发，公司于2020年向cde、fda递交申请并获批进入单药i期试验(nct04588922)，治疗复发/难治性恶性血液肿瘤患者。2022年，劲方与sellas生命科学集团就gfh009开发达成战略授权合作。目前sellas主导的gfh009（sls009）、维奈克拉(venetoclax，bcl-2抑制剂)及阿扎胞苷(azacitidine)联合疗法已在美国进入iia期临床试验，治疗复发/难治性aml患者。
参考文献：
1.targetingcdk9withselectiveinhibitorsordegradersintumortherapy:anoverviewofrecentdevelopments,2023,cancerbiology&therapy
2.currentstatusandprogressoflymphomamanagementinchina,2018,internationaljournalofhematology
3.sellasannouncesfirstpatientdosedinphase2aclinicaltrialofgfh009inacutemyeloidleukemia,2023
4.vip152,aselectivecdk9inhibitor,inducescompleteregressioninahigh-gradeb-celllymphomamodelanddepletionofshort-livedoncogenicdrivertranscripts,mycandmcl1,withaonceweeklyschedule,2021,blood
关于cdk9和gfh009
细胞周期依赖蛋白激酶（cyclin-dependentkinase,cdk）为一大类丝氨酸/苏氨酸激酶家族蛋白，在细胞周期调节和转录过程中扮演重要角色；cdk9活性与多种血液肿瘤、实体瘤患者总生存率呈现负相关。gfh009为强效、高选择性小分子cdk9抑制剂，其单药i期临床试验及临床前实验数据均入选2022ash壁报，单药临床试验则显示了gfh009的良好安全性，并在多例不同组织类型的血液肿瘤患者中观察到积极疗效，其中1例急性髓系白血病患者观察到完全缓解并持续超过8个月。
临床前实验数据显示，通过特异性抑制cdk9蛋白，gfh009可降低下游原癌基因表达、抑制癌细胞的快速分裂和蛋白合成；并在原癌基因高度转录依赖性的肿瘤细胞中，抑制细胞关键信号通路、诱发细胞衰老和癌细胞死亡，且对其他cdk亚型的选择性超过100倍。体外、体内药效实验还表明gfh009可显著抑制多种血液肿瘤细胞系的增殖，降低荷瘤动物死亡率、显著延长模型动物的存活时间。
关于外周t细胞淋巴瘤（ptcl）
亚洲ptcl发病率显著高于西方国家。中国ptcl最常见亚型为nk/t细胞淋巴瘤（nktcl）、ptcl非特指型（ptcl-nos）、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤（aitl）和间变性大细胞淋巴瘤（alcl）。
ptcl最常见的一线治疗以chop方案或chop方案联合依托泊苷进行诱导治疗，有效之后再联合自体造血干细胞移植。其中，间变性淋巴瘤激酶（alk）阳性alcl患者应用chop类方案预后良好；但复发/难治性ptcl患者总体预后较差，中位生存时间不足6个月。近十年来，ptcl基础研究和靶向药开发持续取得进展，多种大、小分子创新药为复发难治性ptcl患者提供了新选择。
文章来源：药智新闻
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